Revolutionäre Crispr-Genbearbeitung gelangt vom Labor in den Behandlungsraum

Nur ein Jahrzehnt nach der Erfindung von Crispr wird das erste Medikament, das die revolutionäre Gen-Editierungstechnologie nutzt, bis Ende des Jahres bei den Zulassungsbehörden eingereicht, mit dem Versprechen, dass es die Behandlung genetischer Krankheiten verändern wird.

2012 veröffentlichten die Nobelpreisträgerinnen Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier eine wissenschaftliche Arbeit, in der sie nachwiesen, dass ein wichtiger Teil des bakteriellen Immunsystems zum Schneiden von DNA verwendet werden kann: zum Unterbrechen, Löschen oder Korrigieren von genetischen Fehlern.

Ihre Entdeckung löste einen Wettlauf von Start-ups aus, um transformative - und möglicherweise sogar heilende - Behandlungen zu entwickeln, der sich viel schneller entwickelt hat als frühere Fortschritte in der Biologie.

Das erste Unternehmen, das sich dem Erfolg nähert, ist Crispr Therapeutics, das in Zusammenarbeit mit dem Biotechnologiekonzern Vertex voraussichtlich Ende 2022 den Zulassungsbehörden in der EU und im Vereinigten Königreich Daten aus Studien in der Spätphase zur Behandlung der vererbten Blutkrankheiten Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie vorlegen wird.

Die jüngsten Daten zeigen, dass alle Sichelzellpatienten frei von Symptomen sind und dass die überwiegende Mehrheit der Betathalassämie-Patienten nicht mehr auf Transfusionen angewiesen ist.

Doudna bezeichnete es als "außergewöhnlich", dass Sichelzellpatienten wie Victoria Gray, die vor drei Jahren im Rahmen der ersten Studie behandelt wurde, bereits "effektiv von der genetischen Krankheit geheilt" worden sind.

"Eines der überraschendsten und aufregendsten Dinge für mich ist, wie schnell es möglich war, das Verfahren in der Klinik anzuwenden", sagte sie der Financial Times. "Sie war die Grundlage für mehrere Unternehmen, hat einen Wert von mehreren zehn Milliarden Dollar geschaffen und viele, viele Tausende von Arbeitsplätzen."

Dementsprechend haben große Pharmakonzerne wie Pfizer, Bayer und Regeneron davon Kenntnis genommen und sind Partnerschaften mit den Pionieren eingegangen. Analysten sagen voraus, dass Arzneimittelhersteller bald auf dem Markt sein werden, um Crispr-Firmen zu kaufen, zum Teil in der Hoffnung, das Werkzeug zu erwerben, um innovative Behandlungen für Krebs zu verbessern.

Die Entwicklung von Crispr warf jedoch auch erhebliche Fragen über die Ethik des Gene Editing und seine langfristigen Auswirkungen auf.

Viele Wissenschaftler verurteilten einen chinesischen Forscher, der 2018 enthüllte, dass er den genetischen Code von kürzlich geborenen Zwillingsmädchen bearbeitet hatte. Es kam auch zu Rechtsstreitigkeiten über geistiges Eigentum, bei denen es um die relativen Beiträge von Doudna und Charpentier sowie Feng Zhang vom Broad Institute ging, der eine Arbeit verfasst hat, die zeigt, wie Crispr beim Menschen funktioniert.

Für die Start-ups, die an Crispr-Medikamenten arbeiten, haben der allgemeine Einbruch der Biotech-Aktien, einige fehlgeschlagene Versuche und Sicherheitsbedenken im benachbarten Bereich der Gentherapie das Leben erschwert. Es ist schwieriger geworden, Investoren davon zu überzeugen, dass diese Revolution von Dauer ist.

Und wenn die ersten Crispr-Arzneimittel zugelassen werden, stellt sich die Frage, wie Versicherer und Regierungen davon überzeugt werden können, die hohen Preise zu zahlen, zumal in den USA, dem größten Pharmamarkt der Welt, eine Reform der Arzneimittelpreise wieder auf der Tagesordnung steht.

Vijay Pande, General Partner bei der Risikokapitalfirma Andreessen Horowitz, vergleicht Crispr mit der Erfindung des Transistors, der das Computerdesign revolutionierte.

"Wir befinden uns erst in den allerersten Stadien. Ich denke, wir befinden uns heute in einer ähnlichen Situation wie in den 1960er Jahren bei Computern", sagte er.

Die größte verbleibende wissenschaftliche Herausforderung besteht darin, Crispr in andere Organe zu bringen, und zwar nicht nur in die relativ einfachen Bereiche Blut, Leber und Augen. Kiran Musunuru, ein Spezialist für Gen-Editierung an der Universität von Pennsylvania, sagte, dass die Forscher bereits erste Fortschritte machen.

"In den nächsten 10 Jahren wird sich das Ganze explosionsartig entwickeln", sagte er. "Das wird eine Umwälzung sein, weil es die Zahl der Krankheiten, die wir mit Crispr behandeln können, erheblich erweitern wird."

Der wissenschaftliche Erfolg von Crispr ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass die in der Gentherapie entwickelte und angewandte Technologie genutzt oder angepasst werden kann, eine Methode, mit der Patienten fehlende Gene zugeführt werden, die zur Behandlung lebensbedrohlicher Krankheiten wie der spinalen Muskelatrophie eingesetzt wurde.

Sie hat auch von der explosionsartigen Zunahme der Daten über das menschliche Genom profitiert, die den Wissenschaftlern helfen zu verstehen, welche Gene ins Visier genommen werden müssen.

"Das Bemerkenswerte an Crispr ist, dass der Zeitpunkt richtig gewählt war", so Doudna.

Die Wissenschaftler bauten schnell auf der ursprünglichen Entdeckung auf. Vor etwa fünf Jahren entwickelten sie das Base Editing, mit dem noch präzisere Veränderungen vorgenommen werden können. Pfizer ist eine Partnerschaft mit dem Base-Editing-Unternehmen Beam Therapeutics im Wert von bis zu 1,35 Mrd. USD eingegangen und hofft, sein Fachwissen im Bereich der Lipid-Nanopartikel, das aus seiner Arbeit an dem Impfstoff Covid-19 hervorgegangen ist, als Mittel zur Verabreichung von Crispr-Behandlungen einsetzen zu können.

Während die meisten Versuche noch auf seltene Krankheiten abzielen, hat das Basen-Editing-Unternehmen Verve kürzlich seinen ersten Patienten in einer Studie behandelt, die auf eine genetische Erkrankung abzielt, die einen hohen Cholesterinspiegel verursacht, und die eines Tages auf einem Markt mit Millionen von Patienten eingesetzt werden könnte.

Crispr wird auch eingesetzt, um eine Art von individuell zugeschnittener Krebsbehandlung, die so genannte CAR-T-Therapie, zu verbessern, was nach Ansicht des Jefferies-Analysten Maury Raycroft Pharmaunternehmen dazu verleiten könnte, kleinere spezialisierte Biotech-Unternehmen zu übernehmen.

Die großen Pharmakonzerne sitzen auf riesigen Geldbergen, und einige von ihnen müssen ihre Medikamentenpipelines aufstocken, bevor am Ende des Jahrzehnts wichtige Patente auslaufen.

John Leonard, Geschäftsführer von Intellia, das im Rahmen einer Studie zur Behandlung einer Lebererkrankung erstmals Crispr im Körper eingesetzt hat (anstatt Zellen zu entfernen, zu verändern und wieder einzusetzen), sagte, es sei "im Grunde eine ausgemachte Sache", dass jedes große Pharmaunternehmen über Crispr-Fähigkeiten verfügen müsse.

Nicht jeder ist davon überzeugt. Nach zwei florierenden Jahren während der Pandemie leidet der gesamte Biotech-Sektor. Generalistische Anleger konzentrieren sich weniger auf das Gesundheitswesen, und Spezialisten sind besorgt, dass zu viele Unternehmen zu früh an die Börse gegangen sind, oft ohne jegliche klinische Daten.

Der Nasdaq-Biotechnologie-Index ist im vergangenen Jahr um 21 Prozent gefallen - aber die Crispr-Unternehmen sind noch weiter gefallen. Die Aktien von Intellia sind im vergangenen Jahr um 61 Prozent gefallen, die von Verve um 42 Prozent, die von Editas um 73 Prozent, und Beam Therapeutics und Crispr Therapeutics haben jeweils etwa 40 Prozent ihrer Marktkapitalisierung verloren.

Nooman Haque, Emea-Geschäftsführer für Biowissenschaften und Gesundheitswesen beim Spezialkreditgeber Silicon Valley Bank, sagte, 2019 und 2020 seien Rekordjahre für den Sektor und insbesondere für Gentherapien gewesen, aber jetzt würden die Investoren erkennen, dass es noch Herausforderungen gebe.

"Es herrscht die Einsicht, dass die Technologie zwar wunderbar und fantastisch sein mag, die kalte, harte Realität des Geschäfts aber lautet: Was werde ich dafür bezahlt bekommen? Werde ich wesentlich besser sein als die Konkurrenz und bei welcher Patientengruppe?", sagte er.

Der Markt wurde auch durch mehrere Rückschläge bei klinischen Versuchen für Gentherapien erschüttert, allerdings nicht speziell für Crispr.

Im Jahr 2020 lehnte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA eine Hämophilie-Therapie von BioMarin ab und forderte mehr Daten, obwohl das Medikament inzwischen in der EU eine bedingte Zulassung erhalten hat. Kürzlich erwies sich die Gentherapie von VBL zur Behandlung von Eierstockkrebs nicht als besser als die bestehende Standardbehandlung, während Biogen nach dem Scheitern zweier Gentherapieversuche mehr als 500 Mio. USD abschreiben musste.

Noch beunruhigender für einige Anleger waren die aufgrund von Sicherheitsbedenken unterbrochenen Versuche. Im vergangenen Jahr stoppte die FDA mehrere Studien, weil sie befürchtete, dass die Therapien das Krebsrisiko erhöhen könnten. Am meisten Aufsehen erregten die beiden Studien von BlueBird Bio. Eine Studie wurde wieder aufgenommen, nachdem sich herausgestellt hatte, dass die Leukämieerkrankung eines Teilnehmers in keinem Zusammenhang mit dem Medikament stand. In einer anderen wurde jedoch ein Zusammenhang festgestellt, obwohl die Berater der Aufsichtsbehörde zu dem Schluss kamen, dass der Nutzen des Medikaments die Risiken immer noch überwiegt, und sie wartet auf die Genehmigung zur Wiederaufnahme.

Die Crispr-Unternehmen betonen, dass sich ihre Technologie deutlich von herkömmlichen Gentherapien unterscheidet, bei denen ein Gen nicht verändert, sondern zugeführt wird. John Evans, Geschäftsführer von Beam Therapeutics, sagte, dass man bei einigen Arten der Gentherapie nicht immer kontrollieren kann, wo das Gen hinzugefügt wird, bei Crispr hingegen schon - und das Base Editing, die Spezialität von Beam, ist sogar noch präziser.

Dennoch würden einige Wissenschaftler gerne mehr Daten darüber abwarten, wie sich Crispr-Editierungen langfristig auf Patienten auswirken.

Luigi Naldini, ein Gentherapie-Pionier an der Vita-Salute San Raffaele Universität in Mailand, sagte, die Aussichten für Crispr seien insgesamt "positiv", aber die Unternehmen sollten die Daten über einen längeren Zeitraum prüfen.

"Ich will keine Kassandra sein, aber in der Gentherapie haben wir bereits Erfahrungen gesammelt und die Daten über einen langen Zeitraum verfolgt. Unerwünschte Ereignisse auf der Ebene des Genoms treten nicht sofort auf", sagte er.

Diese Woche gab es gute Nachrichten für Gentherapien, als die Behandlung von Bluebird Bio gegen Beta-Thalassämie von der FDA zugelassen wurde. Mit einem US-Listenpreis von 2,8 Mio. $ ist es das teuerste Medikament, das jemals in einer Einzeldosis verabreicht wurde.

Evans merkt an, dass die Anleger zwischen den beiden Bereichen zu unterscheiden scheinen: Aktien von Unternehmen, die Gentherapien anwenden, die sich auf eine gemeinsame Verabreichungsmethode mit lentiviralen Vektoren stützen, sind weitaus stärker gefallen als die von Crispr-Unternehmen.

"Es ist eine Art Märchen von zwei Sektoren innerhalb der Medizin, zwischen der Gentherapie, die sich bisher immer noch in einer Art Abwärtsspirale befindet, in der es um technische Fragen und Sicherheitsprobleme geht, und der Genbearbeitung, die meiner Meinung nach trotz der Volatilität immer noch im Aufwind ist", sagte er.

Gentherapien mögen wichtige Bausteine für Crispr geliefert haben - das Problem, wie man für einmalige, potenziell heilende Medikamente bezahlt, haben sie jedoch nicht gelöst. Die Arzneimittelhersteller argumentieren, dass die hohen Preise - die einmalige Gentherapie Zolgensma von Novartis zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie hat einen US-Listenpreis von 2,1 Mio. Dollar - einen guten Wert darstellen, weil sie schwer kranken Patienten jahrelange Gesundheitskosten ersparen.

Steve Seedhouse, Analyst bei Raymond James, sagte, die Branche diskutiere darüber, wie man hohe Preise akzeptabler machen könne, z. B. indem man die Zahlungen über fünf Jahre verteilt oder nur dann Gebühren erhebt, wenn eine Behandlung funktioniert. "Es ist nicht ganz klar, ob der hohe Preis auf lange Sicht akzeptabel sein wird", sagte er.

Wenn die Sichelzellenbehandlung von Crispr Therapeutics zugelassen wird, was wahrscheinlich im nächsten Jahr der Fall sein wird, wird das Unternehmen das erste sein, das den Markt für ein Crispr-Medikament testet. Samath Kulkarni, Geschäftsführer von Crispr Therapeutics, sagte, dass Crispr Therapeutics und Vertex "den Grundstein für eine ganz neue Klasse von Medikamenten legen müssen".

"Letztendlich wird dies das Gesicht der Branche verändern", sagte er.