Alzheimer-Medikamentenstudie: Wissenschaft am Scheideweg
Studie zur Eisai-Behandlung wird eine der letzten Chancen sein, die Amyloid-Hypothese zu beweisen, sagen Experten
Eine Studie im Spätstadium eines Alzheimer-Medikaments, die in wenigen Wochen Ergebnisse liefern soll, entwickelt sich zu einem entscheidenden Moment in einem drei Jahrzehnte währenden Versuch, zu beweisen, dass die Entfernung klebriger Amyloid-Plaques aus dem Gehirn die Krankheit verlangsamen kann.
Die Phase-3-Studie wird von Eisai geleitet, einem in Tokio ansässigen Pharmaunternehmen, das mit dem US-Biotech-Unternehmen Biogen eine Partnerschaft zur Entwicklung von Lecanemab eingegangen ist. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass der monoklonale Antikörper die als Beta-Amyloid bekannten Ablagerungen beseitigen kann, die im Mittelpunkt einer zunehmend erbittert geführten wissenschaftlichen Debatte über die Ursachen der Alzheimer-Krankheit stehen.
Ein positives Ergebnis könnte zur Zulassung eines neuen Medikaments für eine Krankheit führen, an der weltweit 50 Mio. Menschen leiden und für die es keine Heilung gibt. Es wäre ermutigend für Eli Lilly und Roche, die Versuche mit ähnlichen Medikamenten durchführen, die Dutzende von Milliarden Dollar Umsatz einbringen könnten, wenn sie nachweislich das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen.
Wissenschaftler sagen jedoch, dass enttäuschende Testergebnisse der so genannten Amyloid-Hypothese einen schweren Schlag versetzen würden. Diese besagt, dass die Beseitigung von Klumpen giftiger Zellen, die sich im Gehirn zusammenbinden, den kognitiven Verfall bei den Betroffenen verlangsamen kann.
Alberto Espay, Professor für Neurologie an der Universität von Cincinnati, sagte, einige Forscher hätten sich viel zu sehr auf die Amyloid-Hypothese versteift, die in Dutzenden von Studien getestet worden sei, die keinen schlüssigen Beweis dafür erbracht hätten, dass die Entfernung der Plaques den kognitiven Verfall verlangsame.
"Wir sind in ein Dogma hineingeraten", sagte er. "Und es ist sehr schwer, neue Ideen zu testen, wenn das übergreifende Thema der Finanzierung auf der Idee beruht, dass die Entfernung von Amyloid der einzige Weg sein muss.
Die enttäuschenden Ergebnisse könnten auch als Katalysator für eine Verschiebung der Finanzierung der Alzheimer-Forschung dienen, da einige Wissenschaftler der Meinung sind, dass vielversprechende Studienbereiche und potenzielle Behandlungsmethoden durch die Konzentration der Pharmaindustrie auf Amyloid verdrängt wurden.
Die Amyloid-Hypothese ist die am meisten getestete der vielen Theorien über die Ursachen von Alzheimer, die von einer Entzündung bestimmter Arten von Gehirnzellen bis hin zum Vorhandensein und der Bildung verschiedener Proteine im Gehirn reichen. Sie stand im Mittelpunkt von mehr als einem Fünftel der über 2 000 klinischen Studien, die 2019 im Zusammenhang mit dieser Krankheit durchgeführt wurden.
Die verpatzte Markteinführung von Aducanumab von Biogen im vergangenen Jahr - dem ersten zugelassenen Medikament zur Beseitigung von Amyloid und der ersten neuen Behandlung für diese Krankheit seit fast zwei Jahrzehnten - hat die Zweifel an ähnlichen Medikamenten nur noch verstärkt.
Aducanumab, das unter dem Markennamen Aduhelm vertrieben wird, erhielt von den US-amerikanischen Aufsichtsbehörden im Schnellverfahren grünes Licht, obwohl die Wirksamkeit des Medikaments und die Solidität der beiden klinischen Studien in der Spätphase, die die Grundlage für seine Zulassung bildeten, in Frage gestellt wurden. Die weit verbreitete Skepsis unter Klinikern wurde noch verstärkt, als das Unternehmen den Preis für die Behandlung auf 56.000 Dollar pro Jahr festsetzte, ein Schritt, der auch bei Politikern und Entscheidungsträgern eine Gegenreaktion auslöste.
Im April versetzten die US-Behörden Aduhelm einen schweren Schlag, indem sie die Kostenerstattung durch staatlich finanzierte Krankenversicherungen stark einschränkten, so dass nur noch einige Tausend Menschen an klinischen Studien teilnehmen können. Alle ähnlichen Amyloid-Behandlungen, die im Rahmen des Fast-Track-Verfahrens der FDA zugelassen werden, würden denselben Einschränkungen unterliegen - eine Hürde, die, wie Eisai einräumt, das Zulassungsverfahren für Lecanemab erschwert.
"Ja, ich gebe zu, dass dies die Messlatte höher legt. Deshalb ist das Design der Studie so wichtig", sagte Ivan Cheung, US-Chef von Eisai, in einem Interview.
Um das Vertrauen der Öffentlichkeit zu gewinnen, führt Eisai eine der größten Studien durch, die jemals zu einem Alzheimer-Medikament durchgeführt wurden, und nimmt 1.795 Patienten im Frühstadium der Krankheit auf. Außerdem hat das Unternehmen seinen Partner Biogen an den Rand gedrängt, indem es die, wie Cheung es nennt, "endgültige Entscheidungsbefugnis" übernommen hat, während das Medikament den Zulassungsprozess durchläuft.
Eisai strebt an, die Ergebnisse einer früheren Studie zu erreichen oder zu übertreffen, die gezeigt hat, dass die Verabreichung von Lecanemab in einer Dosis von 10 mg alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 18 Monaten die Geschwindigkeit des kognitiven Abbaus um 26 Prozent verlangsamen kann, verglichen mit Patienten, die ein Placebo erhielten.
Die Studie verwendet die Clinical Dementia Rating Scale, um die Symptome der Demenz bei den Patienten in sechs Kategorien zu messen, darunter Gedächtnis, Urteilsvermögen und Problemlösung.
Kritiker behaupten, diese Skala sei ein ungenauer Mechanismus, und stellen in Frage, ob es sich lohnt, Amyloid-Medikamente zuzulassen, die das Tempo des kognitiven Verfalls möglicherweise nur geringfügig verringern und lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen können.
Patientengruppen wie die Alzheimervereinigung weisen jedoch darauf hin, dass selbst relativ geringe Verzögerungen des Krankheitsverlaufs für Menschen, die an einer unheilbaren Krankheit leiden, von großem Nutzen sein können.
"Es könnte bedeuten, dass man sechs Monate länger in dem Stadium ist, in dem man seine Unabhängigkeit bewahren, seine Familie genießen und an einer Hochzeit teilnehmen kann", sagte Maria Carrillo, wissenschaftliche Leiterin der Alzheimer's Association.
Trotz der Kontroverse um Aduhelm bezeichnete Carrillo die Zeit für die Alzheimer-Forschung als ermutigend und verwies auf die gestiegene staatliche Finanzierung und wichtige Erkenntnisse aus klinischen Studien.
Eisai sagte, dass nach der Aduhelm-Kontroverse ein Ergebnis, das eine Verlangsamungsrate von weniger als 25 Prozent zeigt, seinen FDA-Antrag auf beschleunigte Zulassung von Lecanemab "stören" könnte, ein Prozess, der im Januar abgeschlossen werden soll.
Im Rahmen dieses beschleunigten Verfahrens könnte die FDA das Medikament auf der Grundlage genehmigen, dass es die Amyloid-Plaque reduziert und nur mit "angemessener Wahrscheinlichkeit" einen klinischen Nutzen voraussagt. Diese Kriterien wurden auch bei der Zulassung von Aduhelm zugrunde gelegt, einer umstrittenen Entscheidung, die zum Rücktritt von drei Mitgliedern eines Ausschusses führte, der die FDA in Bezug auf das Medikament beriet.
Cheung sagte, er sei zuversichtlich, dass die Lecanemab-Studie ein Erfolg werden würde, und forderte die Amyloid-Skeptiker auf, die Daten zu studieren, bevor sie ein Urteil fällen. "Alles sollte auf Fakten beruhen ... Ich hoffe, wir werden eine faire Debatte führen", sagte er.
Für Biogen könnte ein Erfolg dazu beitragen, seinen angeschlagenen Ruf nach der katastrophalen Markteinführung von Aduhelm wiederherzustellen, die Kostensenkungen in Höhe von 1 Milliarde Dollar, den Rücktritt des Vorstandsvorsitzenden und Untersuchungen durch mehrere US-Regierungsbehörden zur Folge hatte.
Ronald Petersen, Direktor des Mayo Clinic Alzheimer's Disease Research Center, sagte, wenn die Lecanemab-Studie "durch und durch negativ" ausfalle, sei das nicht gut für die "Amyloid-Hypothese". Aber er sagte, dass dies die Theorie nicht völlig begraben würde, da die Ergebnisse von Studien mit drei Medikamenten von Roche und Eli Lilly, die sich in der Spätphase befinden, noch ausstehen.
Petersen sagte, er gehe davon aus, dass eine der Studien eine positive klinische Wirkung zeigen werde, wenn auch in bescheidenem Umfang.
"Dies würde uns einen Fuß in der Tür für Behandlungen geben, denn letztendlich wird es eine Kombinationstherapie brauchen, um eine Wirkung zu erzielen", sagte er.
"Wenn alle vier [Studien] wirklich keinen Hinweis auf irgendeine Art von klinischer Wirkung zeigen, könnte das bedeuten, dass wir uns nach anderen klinischen Zielen umsehen sollten", fügte er hinzu.